『 摘 要 』： 非ST段抬高的ACS包括不稳定性心绞痛(UA)和非ST段抬高的AMI，溶栓治疗无益甚或有害已有明确的研究结论，而对其早期介入治疗干预的利弊以及适应症的选择，治疗方案的设计和治疗时机的把握等一直存在较大争议。传统的治疗观念着重于首先通过抗心绞痛药物和包括阿司匹林和肝素在内的抗栓药物去稳定病情，而对早期介入治疗持消极观望态度。一系列以比较早期侵入性治疗策略是否优于早期保守性治疗策略为目的的随机、对照临床试验的结果相继公布，引发了人们新的思考，也促使人们对非ST段抬高的ACS采取早期介入治疗的观念逐渐转向了积极的一面。
『 关键词 』： 非ST段抬高的急性冠状动脉综合征 介入治疗
现代诊疗策略以初始心电图有无持续性ST段抬高将急性冠状动脉综合征这类病人起病急，危险程度十分不均一。
(ACS)分为两种临床类型。对于ST段抬高的ACS即ST段抬高的急性心肌梗死(AMI)，早期再灌注治疗的益处以及直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)优于溶栓治疗，已为大量临床试验所证实，并已达成共识。对于非ST段抬高的ACS包括不稳定性心绞痛(UA)和非ST段抬高的AMI，溶栓治疗无益甚或有害已有明确的研究结论，而对其早期介入治疗干预的利弊以及适应证的选择，治疗方案的设计和治疗时机的把握等一直存在较大争议。近年来，一系列随机临床试验的研究结果使上述问题在一定程度上有所共识，但仍需要更多完善设计的临床试验资料进一步明确。
一、观念的转变
对非ST段抬高的ACS，传统的治疗观念着重于首先通过抗心绞痛药物和包括阿司匹林和肝素在内的抗栓药物去稳定病情，而对早期介入治疗持消极观望态度，因为当时的研究认为早期介入治疗可以增加以急性血栓性闭塞为主的缺血性并发症。过去的10年中，伴随着不断的争论，一系列以比较早期侵入性治疗策略是否优于早期保守性治疗策略为目的的随机、对照临床试验的结果相继公布，引发了人们新的思考，也促使人们对非ST段抬高的ACS采取早期介入治疗的观念逐渐转向了积极的一面。
早在1989～1992年进行的TIMI ⅢB试验和1993～1995年进行的VANQWISH试验均未能对早期介入治疗提供有利的支持。TIMI ⅢB 研究结果显示，两种不同的治疗策略即早期侵入性治疗与早期保守治疗具有相似的远期临床结果，而VANQWISH试验结果则表明，多数NQMI患者不能从常规早期侵入性治疗中获益，甚至有害，而以缺血为导向的早期保守治疗则更为安全有效。上述临床研究的结果曾一度令人困惑，但是站在今天的角度去分析，不难发现TIMI ⅢB和VANQWISH研究存在着下列可能影响其试验结果的因素：①两个试验都是在冠状动脉支架尚未得以广泛应用的年代进行，所有介入治疗的病例均未使用支架，而目前介入治疗的患者支架使用率已达80%以上，且已充分证实支架的使用大大改善了介入治疗的效果，明显降低急性并发症及远期再狭窄而需再次血运重建的机会。②二者均未使用目前认为最强有力的抗血小板药物——血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲα受体拮抗剂，而TIMI ⅢB试验中介入治疗前半数患者接受了溶栓治疗，VANQWISH试验中亦有12.5%的介入治疗是在溶栓后进行，由此可能造成促凝状态而增加围手术期发生MI的危险。③二者所谓保守治疗组均有相当比例的患者在试验近期内接受了血运重建治疗(TIMI ⅢB试验6周内50%，VANQWISH试验住院期内31%)，因此使其某种程度上失去了真正意义上的保守治疗而降低了试验发现不同治疗策略间差异的效能，实际上低估了早期侵入性治疗的益处。④VANQWISH试验中侵入性治疗组并发于CABG的过高的围手术期死亡率(13.4%)，也是影响早期介入治疗干预结果的原因之一。
FRISC Ⅱ研究是第一个证实对非ST段抬高的ACS早期侵入性治疗优于保守治疗的随机临床试验。所有患者在应用阿司匹林、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯类的同时均于随机分组后接受至少5天的低分子肝素dalteparin,而后再随机应用dalteparin或安慰剂3个月。该研究结果明确证实了在大多数非ST段抬高的ACS患者，在首先给予低分子肝素、阿司匹林和抗心绞痛药物治疗的情况下，早期侵入性治疗可明显降低发生死亡和非致死性MI的危险，较保守治疗更为可取。近期公布的TACTICS-TIMI 18研究旨在进一步探讨在当今以支架为代表的新的冠脉介入技术和最强有力的抗血小板药物GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂得以应用的年代，对于非ST段抬高的ACS常规早期侵入性治疗与保守治疗何者更为理想。结果于随访6个月时死亡和非致死性MI的主要终点事件在侵入性治疗组明显低于保守治疗组。从而进一步证实了早期侵入性治疗优于保守治疗策略，同时也越来越使人们相信，积极的现代药物治疗和早期介入治疗的联合应用将成为取得最佳临床结果的理想方案。
二、仍需回答的问题
1. 早期介入治疗——如何早?
对非ST段抬高的ACS行早期介入治疗的“早期”尚无被普遍接受的定义，但通常指的是应在药物治疗后24～48小时进行CAG。FRISCⅡ研究得出了早期侵入性治疗优于保守治疗的结论，但该试验中“早期”介入治疗的开始时间延迟到随机分组后的7天内(平均4天)。因此在以FRISCⅡ试验结果为依据之一的欧洲心脏病学会(ESC)发布的UA/NSTEMI治疗指南中，对“早期”的定义是相对灵活的，并非意味着所有高危患者都要即刻去导管室。而ACC/AHA发布的UA/NSTEMI治疗指南中则对“早期”的含义特别指定为“即刻”或12-24小时内，但这一建议只是专家组达成的一致意见，而并非基于临床试验的结果。TACTICS-TIMI 18研究中早期侵入性治疗组CAG在随机分组后4-48小时(平均22小时)内进行，比保守治疗组中需接受介入治疗的患者提早2-3天,结果表明侵入性治疗组主要终点事件发生率明显低于保守治疗组。虽然这一结果支持相对“早期”的介入治疗可能会防止心脏事件的发生，但不容否认的是该研究的最终结果很大程度上得益于早期联合应用了GPⅡb/Ⅲα受体拮抗剂。因此，就目前而言，对非ST段抬高的ACS早期介入治疗的时机，究竟是愈早愈好，还是确实存在一个能被普遍接受的最佳时间窗(比如24～48小时)，还是在现代积极完善的药物治疗的情况下可以适当延迟介入治疗时间，还不是现有临床试验结果所能明确回答的问题，尚需进一步探讨。
2. 是否所有患者都需要早期介入治疗?
对非ST段抬高的ACS患者早期介入治疗所要承受的手术风险一直备受关注，VANQWISH研究的结果曾一度强化了这种意识，FRISCⅡ研究在证实早期侵入性治疗显著降低6个月和1年内主要终点事件的同时，确也显示出在试验最初2周内与侵入性手术相关的较高心脏事件发生率。因此，在ESC和ACC/AHA的UA/NSTEMI治疗指南中均未推荐常规早期介入治疗，同时二者均强调了根据患者的病史、症状特点、心电图表现和心肌标志物水平进行危险分层以指导确定治疗策略的重要性。FRISCⅡ和TACTICS-TIMI 18研究均显示早期介入治疗主要在高危险和中危险患者中受益，其中以TNT水平升高和有ST段压低的患者最为明显，而在低危险患者中两种策略治疗结果相似。尽管如此，临床实践中仍存在一些相关的问题有待明确。比如，对高危患者中因有其他合并症而不宜早期介入治疗者的处理策略，对高龄患者如何掌握高危年龄界限以及对中危险患者治疗策略的合理选择等均有待进一步回答。
3. 药物治疗方案如何选择?
在非ST段抬高的ACS的药物治疗中，经典的抗栓药阿司匹林和普通肝素及抗心肌缺血药硝酸酯类、β-受体阻滞剂和钙拮抗剂已成为常规用药。而近年来有关药物治疗的研究热点包括新的抗凝血酶药低分子肝素能否替代普通肝素作为常规用药；新的抗血小板药ADP受体抑制剂氯吡格雷(clopidogrel)能否长期用于介入治疗的ACS患者，能否与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合用；GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的应用前景以及他汀类降脂药的应用时机等问题，均有一系列临床研究进行了探讨。
三、目前的共识
1. 早期介入治疗的适应证
根据ESC与ACC/AHA发布的UA/NSTEMI治疗指南的建议及最新临床研究的结论，对非ST段抬高的ACS早期介入治疗应积极应用于高危险和中危险的患者，具体适应症可归纳如下：
(1)胸痛于48小时内呈进行性加重，有静息发作，发作持续时间延长(＞20min)；
(2)胸痛发作时伴血流动力学不稳定或严重心律失常；
(3)心肌梗死后早期心绞痛；
(4)年龄＞70岁；
(5)心电图于胸痛发作时ST段压低＞0.05mV，并有动态改变；
(6)血清肌钙蛋白水平升高。
2. 药物治疗方案
(1)抗心肌缺血药硝酸酯类、β-受体阻滞剂和钙拮抗剂(尤其存在或怀疑有血管痉挛因素时)常规应用；
(2)抗凝血酶药普通肝素与低分子肝素均可选用，推荐以低分子肝素替代普通肝素，尤其在拟行介入治疗的患者，可于介入治疗前持续应用低分子肝素；
(3)抗血小板药仍以阿斯匹林为首选药，对不能耐受阿司匹林的患者可用噻氯吡啶或氯吡格雷替代治疗；行介入治疗的患者需合用阿司匹林与噻氯吡啶或氯吡格雷，后者与阿司匹林可长期合用；
(4)静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要用于高危患者，尤其拟行介入治疗的患者，可与低分子肝素合用；
(5)他汀类降脂药应早期应用于ACS患者；
(6)溶栓剂与口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂不主张采用。
3. 实际治疗方案
对非ST段抬高的ACS患者应首先进行危险度分层，然后结合不同地区的临床实际确定合理的治疗策略。在应用现代抗栓(抗凝、抗血小板)药物的前提下，对中-高危险患者积极采取介入治疗策略，充分发挥二者早期联合应用的优势(图1)。
图1. 非ST段抬高的急性冠脉综合症的治疗策略
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