系统性红斑狼疮可急性、暴发性起病，亦可慢性、隐匿性起病，并伴有反复发作和缓解。系统性红斑狼疮的临床表现变化多端，起病方式不一，可多个器官系统同时受累，也可先后出现几个器官几个系统受累的表现，所以临床表现多种多样，极易误诊为类风湿关节炎、肾炎、心包炎、再生障碍性贫血、精神病等等。
最常见的早期临床表现，多为非特异性的全身症状。有 80％—100％的系统性红斑狼疮病人早期出现乏力，可发生于皮损、关节肿痛等症状之前。乏力可能是狼疮活动的先兆。60％病人有体重下降，并通常伴有其他全身症状。病情恶化前，体重可逐渐或急剧下降。80％以上的病人有发热，并且大多为高热。年轻病人更易出现发热。因此，对于发热原因不明并伴有多个系统损伤的女性，一定要排除系统性红斑狼疮的可能。
关节痛和关节炎是系统性红斑狼疮最常见的首发症状之一。几乎所有病人在开始发病或病程中的某个时间都有关节痛。关节肿痛可在本病多系统损害发生前6个月至5年即存在，但常与皮损、发热和其他内脏损害同时发生。常累及近端指 (趾)间关节、膝关节、腕关节和掌指关节，其次是踝关节、肘关节、肩关节，一小部分病人还可累及跖趾关节及髋关节，呈发作性、对称性关节疼痛、肿胀，并常伴有晨僵，检查时能发现关节有肿胀、压痛和活动时疼痛，与类风湿关节炎相似，在疾病早期可引起误诊。有的仅有关节疼痛而无关节炎的客观证据。一般不引起关节畸形，但也有4％—8％的病人经关节反复疼痛和肿胀后；可出现关节半脱位和挛缩，从而出现关节畸形。系统性红斑狼疮合并关节炎的病人，在X线检查时，除有软组织肿胀、关节周围有弥漫性骨质疏松征象外，关节软骨或骨损害比较少见。少数病人可出现与类风湿关节炎相似的侵蚀性关节病变。合并关节积液时，积液量通常较少，其外观清亮，蛋白含量和细胞计数均较低，一般白细胞计数少于3x109／升，以淋巴细胞为主，积液中总补体水平降低，与类风湿关节炎不同。有7％—10％病人有类风湿结节，与类风湿关节炎的分布相似，常见于鹰嘴及掌指关节伸面。
有5％—10％的系统性红斑狼疮病人并发骨坏死，是该病病人致残的重要原因。最常累及的部位是股骨头，表现为持续性髋关节疼痛及运动障碍。几乎所有的病人在出现骨坏死前两年内都有应用肾上腺皮质激素史，而且一般所用的剂量较大。长期服用肾上腺皮质激素的病人，尤其是使用较大剂量者，可出现骨质疏松。在发生骨折前常无临床症状。
约70％的系统性红斑狼疮病人出现肌痛、肌无力和肌压痛等肌炎的临床表现，但仅有5％—10％的病人伴发炎症性肌病。相当一部分病人伴发的肌炎与药物治疗有关，常见的药物为糖皮质激素和氯喹，以前者尤为多见。
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